癫痫是如何发作的

你知道癫痫是如何发作的吗？癫痫发作是以突发性，反复发作为特点的，不分时间、地点、场合。癫痫患者不发作时是一种比较正常的状态，一旦发作有可能导致病情的恶化，甚至会给患者的生命安全造成隐患，进一步影响患者的各个方面。下面请听济南癫痫医院专家解释癫痫是如何发作的。

任何个体(人或脊椎动物)受到某种特殊刺激(如电休克、阈上剂量的致痫剂)均可出现惊厥发作。但癫痫病人的惊厥阈低于正常人，以致于对健康人无害的刺激、或在感觉阈下的刺激对癫痫病人也足以诱发发作。

癫痫发作的机制很复杂，目前尚不完全了解。1952年Brock首先用微电极技术作了开创性研究，开始了在神经元水平研究癫痫的机制，但在神经元水平很难简单地给癫痫活动一个恰当的定义。一大组神经元同步性发放肯定是癫痫的基础，但在正常神经元亦可发现类似的发放，如在视觉注意时于兔海马区可记录到高频发放及尖波，在猫的新皮层于慢波睡眠中多达85%的神经元参与同步性≤0.3H2慢波的形成。

Jefferys等提出下列标准作为癫痫的定义：

①爆发迅速出现，而后迅速恢复至相对正常的活动;

②破坏正常脑功能;

③涉及某一脑区大部分或几乎全部神经元;

④在受侵犯区域内大部分神经元的发放率增加。

1.神经传递：

了解癫痫机制应首先了解神经元及突触网络的性质。神经冲动的传递遍布全身神经系统，是一个电化学过程，既可发生于单个神经元之内，又可发生于神经元之间，甚至神经与肌肉或腺体之间。

(1)神经元内的传递：

单个神经元内的传递为一电过程，是通过细胞膜的电位变化来完成的。膜电位或膜电压的大小是由神经元内外正、负离子的平衡所决定。神经元膜内外电压差是由神经元膜控制离子进出来维持的。神经元的膜不能通过大的负离子，使之不能进入细胞内。Na+、K+、Ca++和Cl一可以通过膜上选择性通道，形成离子电渗而出入神经元。这些通道的一部分是开放的，离子可自由出入神经元。另一些通道为"闸门性"的，其开关有赖于不同的刺激。受控于膜电位变化的通道称为电压门控性通道。当通道开启时，离子依靠浓度梯度向神经元内外流动，即从浓度高的区域向浓度低处流动。此外，还有主动转运机制，即Na+-K+泵的作用，将Na+转运到神经元外，同时使K+进入细胞内。№+-K+泵的作用需要ATP作为能源。

当神经元处于静息状态，Na+-K+泵使神经元内较神经元外维持于负电荷状态，称为极化状态，也称为静息膜电位，约为-70mV。静息膜电位反映神经元外№+和cl-浓度高，而膜内K+和其他阴离子浓度高。

门控性通道的开放使神经元的膜电位发生变化。如果Na+和(或)Ca++通道开放。Na+、Ca++进入神经元内，使膜电位下降，神经元内电荷为正性或负性程度下降，称为去极化，如果K+和(或)Cl-通道开放，K+外流或(和)Cl-内流，使膜电位增加，是为超极化。神经冲动通过膜电位的一系列变化沿轴突传递，包括静息电位，去极化，复极化和超极化，总称动作电位。

一个刺激使神经元膜的局部产生去极化，导致门控性№+和K+通道开放。Na+迅速进入神经元内，产生去极化;同时K+外流，门控性Na+通道很快关闭，Na+又通过开放的其他通道依照浓度梯度离开神经元内，当№+外流趋向平衡时，神经元膜开始复极化。但门控性K+通道关闭慢，所以K+达到平衡的时间长，在神经元膜产生短时间的超极化。最后又恢复至静息电位状态，可以接受下一个刺激。

(2)神经元间的传递：

神经冲动从一个神经元传到另一个神经元是化学过程。神经冲动到达轴突末端时，轴突释放神经递质至突触间隙，与下一个神经元树突或胞体上的受体结合。神经递质的释放与突触前神经元电压门控性№+和Ca++通道的开放有关。

神经递质与突触后膜上的受体结合后引起化学门控性离子通道开放，递质的类型决定开放通道的种类，从而决定突触后神经元的反应性质。兴奋性递质使Na+和Ca++通道开放，导致突触后膜去极化，产生兴奋性突触后电位(EPSP)。抑制性递质开启K+和Cl-通道，使突触后膜超极化产生抑制性突触后电位(n,sP)。一个神经元的反应性决定于某一时间内所接受的EPSP和IPSP的总和。这些信号在细胞体或树突进行整合。如果EPSP的总量超过IPSP，神经元膜将去极化，从而对下一个刺激或冲动可以产生反应。如llXSP占优势，产生超极化，对下一个刺激或冲动无反应。

(3)神经递质及其受体：

神经递质在细胞内合成，释放到突触间隙，并与突触后神经元上的受体相结合。

神经递质通过三种机制灭活：①酶作用失活，②突触前神经元的再摄取，③神经胶质细胞再摄取。

目前已知约20种不同物质是明确的或可能的神经递质。下面介绍与癫痫机制密切相关的神经递质。

谷氨酸和天门冬氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质。可产生快速去极化，并有开放Na+、Ca++通道的作用，产生兴奋性效应。7-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性递质，可开启Cl-通道产生抑制性效应。甘氨酸具有双重作用，可以协助谷氨酸和天门冬氨酸开放Na+、Ca-通道而产生易化兴奋作用。在脑干和脊髓中可开放Cl-通道起抑制性神经递质的作用。

神经递质通过与突触后神经元特定的受体结合而产生效应。与癫痫机制密切相关的受体有：GABAA及GABAB受体，以及兴奋性神经递质谷氨酸和天门冬氨酸的四个亚型受体，即NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)、AMPA(氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)、海人藻酸/AMPA及代谢型受体。

2.癫痫病灶内离子分布及神经递质的变化：

胶质细胞的功能之一是调节神经元的离子环境。胶质细胞功能障碍时细胞外K+浓度增高，这对于癫痫发放的开始是至关重要的。而Ca++内流可引起神经元去极化以至爆发性发放。Ca++拮抗剂可以消除神经元的爆发性发放。在神经元间有两种Ca++通道电流，即快、慢Ca++通道去极化电位，后者使慢Ca++通道开放形成去极化电流。当达到激活Na+通道开放的阈电流时，形成Na+内流。此时激活快ca++通道使之开放，Ca-迅速内流。随后K+、C1-通道开放，使K+、Cl-外流，进一步激活№+一K+泵使神经元复极化。兴奋性受体一旦与兴奋性神经递质结合，可以激活Ca++通道使Ca++过度内流，造成神经元膜内外离子分布异常，产生爆发性发放。

GABA与神经元上的受体结合可增加C1一的通透性，使膜电位处于稳定静息电位水平，减弱突触对兴奋性传入的反应，正常人脑内GABA浓度为2～4pmol/9，如降低40%可导致惊厥发作。癫痫病人及动物模型的脑及脊髓液中GABA浓度均低于正常。其降低的程度与发作持续时间及强度有关。当发作时GABA浓度下降，缓解期增高。任何方法降低GABA活性均可以引起惊厥发作，如荷包牡丹碱抑制GABA受体、印防己毒素内酯抑制GABA/C1-载体、抑制GABA合成酶谷氨酸脱羧酶等。提高GABA活性或浓度可以防止癫痫发作。很多抗癫痫药通过不同途径提高GABA活性达到抗癫痫的目的。

在癫痫灶的形成机制中兴奋性神经递质及受体的作用也是至关重要的。在颞叶癫痫病人手术中发现癫痫发放部位的谷氨酸、天门冬氨酸及甘氨酸浓度增高，动物模型中谷氨酸及天门冬氨酸的合成及释放增强，NMDA受体活性增高，放射自显影、电生理及生物化学均证实在遗传性或获得性癫痫患者脑中兴奋性氨基酸受体增多或活性增强。尤其是NMDA受体在癫痫的机制中起关键作用。激动NMDA受体产生神经同步性发放，NMDA受体拮抗剂可阻断多种实验性癫痫发放的产生和扩散。在癫痫性病灶的形成是上述机制综合的结果，没有任何一种神经递质或受体起主导作用。

神经肽类与癫痫的关系也十分密切。发作后1-2小时脑内β内啡肽明显增高，发作后1～4日恢复正常。灵长类及大鼠脑室内注射吗啡或甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽可导致惊厥发作，β内啡肽可引起边缘系统发作。阿片拮抗剂纳络酮可对抗上述作用。但临床应用疗效不佳。

3.癫痫的免疫学异常：

Walker(1969)首先提出免疫机制参与癫痫病灶的形成。正常时血脑屏障将脑组织与机体免疫系统隔离。在感染、缺氧、血管病变及肿瘤等病变时血脑屏障遭到损害，脑组织抗原进入血流，激活免疫系统产生抗脑抗体。抗脑抗体与脑组织细胞表面抗原发生反应，可使脑组织受到免疫性损伤。抗脑抗体作用于突触，封闭突触的抑制性受体使神经冲动更易扩散，引起大脑皮层异常放电，导致癫痫发作.而发作本身也可造成血脑屏障破坏，引起恶性循环，使免疫性损害不断加重。这些自身抗体有抗突触和(或)抗乙酰胆碱受体抗体，可使乙酰胆碱受体变性，破坏正常突触功能，导致癫痫发作。将抗脑抗体注入动物的皮层可以引起异常电位发放及发作。在鼠大脑皮层应用抗神经节苷脂抗血清能造成频繁癫痫样发放和发作。抗谷氨酸受体3(GluR3)自身抗体也可以激活神经递质受体。

癫痫病人的抗脑抗体的检出率为26.4%，国内报告高达42.3%，健康人仅为3.8%。此外癫痫病人IsA缺乏常伴有分泌型IrA缺乏，而IgG、IgM压的检测尚无定论。

4.癫痫的电生理异常：

上述机制最终表现为电生理异常。神经元内微电极的应用可进一步了解膜电位异常时癫痫灶内的神经元有爆发性去极化偏移(PDS)现象，即神经元反复去极化，引起高频(500Hz)，高波幅(70～85∥)，持续时间长达O.5～lms的发放。广泛PDS现象合并有棘波发放，可以在皮层表面或头皮记录到。癫痫性神经元还有以下特点：①自发和持续的爆发性发放，可能通过突触作用受外来影响所致;②电兴奋性增高;③与正常皮层相比，有持续性皮层表面负相电活动;④静息电位因突然去极化产生高频冲动可达700～1000Hz;⑤在与之有突触联系的部位产生继发性癫痫灶。

同步化发放是癫痫另一个重要的电生理异常。这种同步化现象起源于皮层下，通过上行非特异性投射系统影响皮层神经元，胼胝体也起一定作用。同步化的原因有：①重复性突触及非突触性机制，特别是通过重复性侧支及正反馈机制;②传人纤维逆向触发;③通过细胞外间隙大电流的神经元间相互作用;④细胞外液离子浓度的改变;⑤神经元间电偶联;⑥神经递质的弥散性释放。这种同步化发放达到一定程度和扩散至一定范围就可以形成脑电图的爆发以至于临床发作。

5.癫痫性发放的开始：

在体外实验中，在脱抑制作用及低Mg++时刺激一个神经元可触发爆发，沿兴奋性侧支扩散，形成链状反应，产生其他神经元爆发，其条件是应有足够的突触传递，如每一个海马CA3神经元在20tan范围内至少与20个其他神经元有突触联系，爆发从一个神经元传到另一个神经元需20ms左右，扩散至1000个神经元大约80ms.GABAA受体受到抑制时可增强扩散，海人藻酸/AMPA及NMDA受体阻断时可防止爆发的扩散。一旦同步化爆发开始，锥体细胞上的NMDA受体强烈兴奋，触发树突内在的震荡器(oscillators)，在单个神经元内产生后发放，因神经元间AMPA受体互相联系而使神经元间保持同步化。

6.细胞水平实验结果的临床意义：

EEG发作间棘波与体外实验同步化爆发相当。在EEG有爆发时癫痫灶中的神经元有超级化现象。多棘慢波相当于实验中的后发放。婴儿痉挛发作时为低平脑电图，而在神经元水平为数百Hz的电位及极低频电位的场电位(fieldpotentials)。由于技术上的电极衰减作用，所以在EEG上记录不到。实验发现间脑及皮层均参与失神发作的3Hz棘慢波爆发，间脑为产生3Hz节律的所在，此时新皮层需处于部分脱抑制的状态，才会产生EEG可记录到的3Hz爆发。灰质异位症因有异常的突触联系，外伤后因有轴突芽生，所以常有癫痫样发作。

2009年底，中科院高新技术研发中心联合济南军大神经医学实验室成功研发了SNRC国际超导神经调控修复技术，并在国际抗癫痫联盟的支持下引入了国内首个“高频EEG-fMRI联合检测技术”，在对2880位志愿癫痫患者的治疗过程中，患者脑部异常片区的BOLD活性完全修复，所有病灶点被完全清除。在之后两年多的临床治疗阶段，63896例癫痫患者得到完全治愈，没有一例出现过复发情况，谱写了癫痫治疗史上最辉煌的一页。